1952年9月，习仲勋同志调任中共中央宣传部部长兼政务院文化教育委员会副主任、党组书记。他主持制定“整顿提高、重点发展、提高质量、稳步前进”的16字方针，指导了建国初期的文教工作。1953年9月后，历任政务院秘书长、国务院秘书长。1956年9月，在中国共产党第八次全国代表大会上当选为中央委员。1959年4月任国务院副总理兼秘书长，负责国务院常务工作。
在周恩来总理的直接领导下，参与国家重大方针、政策、法规的研究和制定，以及重要的国务活动和外交活动。他主持制定了一系列的规章、制度、条例，为规范国家机关活动做了大量细致的工作。他厉行节约，勤俭办事，树立了为人民当家理财的优良作风。他在国务院协助周恩来总理工作长达10年，兢兢业业，尽职尽责，受到周恩来总理的高度称赞。
1962年9月，在中共八届十中全会上，习仲勋同志因所谓“《刘志丹》小说问题”，遭康生诬陷，在“文化大革命”中又受到残酷迫害，被审查、关押、监护前后长达16年之久。他始终保持坚定的共产主义信念。中共十一届三中全会后，得到彻底平反。1978年4月后，习仲勋同志历任中共广东省委第二书记、第一书记，广东省省长，广州军区第一政委、党委第一书记。
在党的十一届三中全会上被增选为中央委员。坚决支持“实践是检验真理的唯一标准”的讨思想、实事求是的思想路线，大刀阔斧地拨乱反正，全力平反冤假错案，妥善解决历史遗留问题，落实各项政策，增强了团结，稳定了局势。团结省委“一班人”，坚决贯彻执行党中央关于把工作重点转移到经济建设上来的重大决策，率先向党中央提出充分利用国内外的有利形势，发挥广东的特点和人文地缘优势，让广东在改革开放中先走一步的请求，得到了邓小平同志的赞同。
1979年7月，党中央、国务院正式批准广东在改革开放中实行特殊政策、灵活措施和创办经济特区，为广东的改革开放奠定了基础，使广东成为中国改革开放的窗口、综合改革的试验区和排头兵，为国家实行对外开放政策提供了宝贵经验。习仲勋同志在这个历史进程中，表现出了解放思想、实事求是、开拓创新的革命胆略，为广东的改革开放事业和经济特区建设作出了重大贡献。等
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